İDAME TEDAVİSİ KULLANMAYAN SİTOMEGALOVİRÜS RETİNİTLİ BİR AİDS OLGUSU

Demir Serter, Meltem Işıkgöz Taşbakan, Şebnem Şenol, Deniz Gökengin
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR

Yazışma adresi
PROF.DR.DEMİR SERTER
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR
E-posta: dserter@med.ege.edu.tr

ÖZET 
Antiretroviral sağaltımın immün fonksiyonları düzeltmesine bağlı olarak, virolojik ve immünolojik olarak yanıtı iyi olan edinsel bağışık yetmezlik sendromu (Acquired Immunodeficiency Syndrom=AİDS) olan hastalarda görülen Sitomegalovirüs (CMV) retinitinde idame sağaltımının kesilmesi halen tartışılan bir durumdur.
AİDS ve CMV retiniti tanısı alan 34 yaşındaki erkek hastanın başlangıçta saptanan viral yükü >75000 kopya/ml, CD4+T hücresi sayısı 78/mm3 bulundu. Zidovudin, lamivudin ve nevirapin ile antiretroviral sağaltıma başlandı; retinit için 10 mg/kg/gün gansiklovir eklendi. Bir ay sonra viral yükü 132 kopya/ml, CD4+T hücresi sayısı 328/mm3 saptandı. Antiretroviral sağaltıma ve haftada 3 kez 6 mg/kg dozunda gansiklovire devam etmesi tavsiye edilerek hasta taburcu edildi. Ancak her iki sağaltıma da devam etmeyen hasta 8 ay sonra görme bozukluğu ile tekrar kliniğimize başvurdu. Antiretroviral sağaltımı tekrar düzenlenen hasta, gansiklovir idame sağaltımına devam etmedi.
Retinit tanısından sonra 38 ay boyunca izlenen, son 28 ayında da CMV için profilaksi kullanmayan ve son 9 ayında antiretroviral sağaltım almayan hastanın, immün fonksiyonları giderek bozulmakla birlikte, retinitinde ilerleme görülmemiştir.
Anahtar kelimeler: CMV retiniti, AİDS, gansiklovir 

SUMMARY
Background: Due to the restoration of the immune functions by the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART), discontinuation of maintenance therapy in Cyctomegalovirus (CMV) retinitis in patients who respond to HAART virologically and immunologically has become the question recently.
Case report: A 34 year old male patient was diagnosed as Acquired İmmunodeficiency Syndrom (AIDS) and CMV retinitis. His baseline viral load was >75.000 copies/mL and the CD4 T cell count was 78/mm3. HAART with zidovudine, lamivudine and nevirapine, and ganciclovir 5 mg/kg x2 were administered. His viral load decreased to 132 copies/mL and the CD4 T cell count increased to 328/mm3 one month later. He was advised to continue with 6 mg/kg ganciklovir three times a week as maintenance therapy. The patient was not compliant to therapy and presented with visual complaints 8 months later with a high viral load and low CD4 T cell count. One year later he admitted to the hospital and indicated that he was compliant to HAART but had stopped the ganciclovir therapy one month after his discharge. His viral load was >100.000 copies/mL, and the CD4 T cell count 78/mm3. There was no progression in his retinitis. His antiretroviral regimen was changed to stavudine, didanosine and lopinavir+ritonavir. He started on this new regimen one month after it had been prescribed. Three months later the CD4 T cell count was 241/mm3, and the viral load was 185 copies/mL.
Conclusion: The patient has not been using maintenance therapy for CMV for 28 months and the retinitis did not recur although his immune functions were impaired during this time period. Discontinuation of maintenance therapy in CMV retinitis improves the quality of life in AIDS patients
Key words: CMV retinitis, AIDS, ganciclovir

GİRİŞ
AİDS’li hastalarda fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlara ve malinitelere sık rastlanmaktadır (1). Fırsatçı enfeksiyonlar, hastalığın klinik seyrine ve prognozuna etki eden en önemli mortalite nedenleri arasındadırlar. 
Herpes virüsleri, AİDS’li hastalarda en sık görülen viral enfeksiyon etkenleridir ve bu grubun önemli bir üyesi olan sitomegalovirüs (CMV); özofajit, pnömoni, retinit, hepatit ve ansefalit gibi bir çok klinik tablodan sorumlu olabilmektedir. AİDS’li hastalarda rastlanan en sık fırsatçı oküler enfeksiyon CMV retinitidir (2). CMV retiniti sağaltımı için çeşitli protokoller bulunmaktadır. Ancak etkinliği yüksek antiretroviral sağaltımın bağışık işlevleri yeniden kazandırması, CMV için baskılayıcı sağaltımın ne kadar sürdürülmesi gerektiği konusunu tartışmaya açmıştır(3).
Bu makalede, CMV retiniti için gansiklovir sağaltımına devam etmemesine ve antiretroviral sağaltımı düzenli kullanmamasına karşın, retinitinde ilerleme saptanmayan bir AİDS olgusu sunulmuştur. 

OLGU SUNUMU
Otuz dört yaşındaki erkek hasta kilo kaybı, halsizlik ve ishal yakınmaları ile 14.11.2000 tarihinde Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğine başvurdu. Fizik bakıda bilinç açık, oryante ve koopere idi. Konjunktivaları soluk, farinkste hiperemi, dilde lökoplaki ve ayak tırnaklarında onikomikoz tespit edildi. Rutin laboratuvar incelemelerinde anemi (hemoglobin: 11.9 mg/dL) ve sedimantasyon yüksekliği (84 mm/saat) dışında patoloji saptanmadı. Uzun süren ishal, kilo kaybı yakınmaları sebebi ile malinite, enfeksiyonlar ve bağ dokusu hastalıkları açısından tetkik edilen hastanın HİV serolojisi pozitif tespit edildi. Aynı zamanda istenilen serolojik göstergeleri; kronik hepatit B enfeksiyonu ve geçirilmiş sitomegalovirüs enfeksiyonu olarak değerlendirildi. Sifiliz için incelenen serolojik göstergeleri olumsuzdu. Viral yükü >75000 kopya/mL ve CD4+ T hücresi sayısı 78/mm3 olan hastaya, zidovudin, lamivudin ve nevirapinden oluşan antiretroviral sağaltım başlandı. 
Sağaltıma başlandıktan bir hafta sonra gözlerde kararma, fotopsi ve sol gözde görme kaybı gelişmesi üzerine hasta göz hastalıkları kliniği hekimlerine danışıldı. Göz dibi bakısında retinada eksudatif ödem ve iskemik görünüm tespit edildi. Retina anjiyografisi çekilen hastaya, CMV retiniti tanısı ile gansiklovir sağaltımı başlandı.  Bir ay sonra, gansiklovir ve antiretroviral sağaltıma devam etmesi tavsiye edilerek hasta taburcu edildi. 
Her iki sağaltıma da devam etmeyen hasta, 8 ay sonra görme bozukluğu yakınması ile tekrar kliniğimize başvurdu. Aynı sağaltıma yeniden başlandı. İki ay sonraki kontrolünde sağaltıma klinik ve radyolojik açıdan cevap alındığı görüldü. Bir yıl sonra kontrol amacıyla kliniğimize tekrar başvuran hasta, antiretroviral sağaltıma devam ettiğini ancak hastaneden çıktıktan bir ay sonra gansiklovir sağaltımını bıraktığını söyledi. Bu başvuruda viral yükü >100000 kopya/mL, CD4+T hücresi sayısı 78/mm3 bulundu. Ancak retinitinde ilerleme görülmedi. Antiretroviral sağaltıma rağmen virolojik ve immünolojik cevabın iyi olmaması nedeniyle hastanın antiretroviral sağaltımı stavudin, didanozin, lopinavir ve ritonavir şeklinde değiştirildi. Üç ay sonra viral yükü 185 kopya/mL, CD4+T hücresi sayısı 241/mm3 bulundu. Bu süre içinde görme ile ilgili herhangi bir yakınması olmadı. Hastanın klinik seyri tablo’da gösterilmiştir.
Retinit tanısından sonra 38 ay boyunca izlenen, son 28 ayında da CMV için profilaksi ve 9 aydır antiretroviral sağaltım kullanmayan hastanın, immün fonksiyonlarının  giderek bozulmasına karşın, retinitinde ilerleme görülmemiştir. 

Tablo : Hastalığın klinik gidişi
Klinik seyir ve kontroller	Viral yük (kopya/ml)	CD4+ 
T hücresi/mm3	Antiretroviral sağaltım	Retinit sağaltımı	Sağaltıma uyum bilgileri	
İlk başvuru
tarihi:
14.11.2000	75000	78	Zidovudin, lamivudin  nevirapin	10mg/kg /gün gansiklovir	Düzenli antiretroviral ve gansiklovir sağaltımı
	
Bir ay sonra	132	328	Aynı	6 mg/kg haftada 3 gansiklovir	Sağaltıma bir ay süre ile uyum	
Sekiz ay sonra	75000	59	Aynı	6 mg/kg haftada 3 gansiklovir	2-8 aylarda her iki sağaltıma uyumsuzluk	
On ay sonra	390	305	Aynı	Aynı	8-10 ayda her iki sağaltıma uyum	
Yirmiiki ay sonra	>1000000	78	stavudin, didanozin, lopinavir,  ritonavir	-----	10.aydan sonra sadece antiretroviral sağaltım	
Yirmibeş ay sonra	185	241	Aynı	------	Yalnız  antiretroviral sağaltıma devam	
Otuzsekiz ay sonra	5020	181	------	------	Antiretroviral sağaltıma son 9 ayda uyumsuzluk	

TARTIŞMA
CMV’nin neden olduğu enfeksiyonlar, AİDS’li olgularda en sık karşılaşılan fırsatçı enfeksiyonlar arasındadır (4,5). CMV’nin neden olduğu klinik tabloların başında retinit (%80-85) gelmektedir. CMV retiniti için en önemli predispozan faktörün, CD4+T hücresi sayısı olduğu ve özellikle CD4+T hücresi sayısı 50/mm3 olduğunda CMV retinitinin sık geliştiği bildirilmektedir (2,6). Antiretroviral sağaltımın yaygın olarak uygulanmaya başlanmasından sonra ise, AİDS’li hastalarda CMV retiniti ile karşılaşma oranı %75-85’lerden % 25’lere düşmüştür (3). 
Sunulan olgu, AİDS tanısı koyulduktan ve CMV seropozitifliği saptandıktan kısa bir süre sonra, kuşkulu yakınmaların gelişmesi üzerine, klinik ve radyolojik inceleme ile CMV retiniti tanısı almıştır. Olgunun, CD4+ T hücresi sayısının düşük olması, CMV retiniti gelişmesi için aday bir hasta olduğunu ortaya koymaktadır. 
Hastaya, antiretroviral sağaltımın yanı sıra, CMV retiniti için önerilen dozda gansiklovir başlanmıştır (7,8). Hastanın bu sağaltıma yanıtı, beklendiği üzere, viral yükün azalıp, CD4+ T hücresi sayısının artması ve retinit bulgularının ilerlemesinin durması şeklinde olmuştur. Yapılan çalışmalar, antiretroviral sağaltımın, gansiklovir ile birlikte CMV retinitinin sağaltımında etkin olduğunu ve antiretroviral ilaçları kullanmayan AİDS’li hastalardaki CMV retinitinin hızlı ilerleme göstererek, retinanın tüm katlarının nekrozu sonucunda körlüğe neden olduğunu ortaya koymaktadır (2,9).
CMV retinitinin sağaltımında iki önemli sorun mevcuttur. Bunlardan biri, yüksek dozdaki başlangıç sağaltımdan sonra, idame sağaltımının sürdürülmesidir. İdame sağaltımında, gansiklovirin, 5-6 mg/kg/gün veya haftada üç gün şeklinde parenteral olarak uygulanması önerilmektedir (10,11,12). Ancak parenteral sağaltım, uygulama güçlüğü nedeniyle, hastaların sağaltımı bırakması ile sonuçlanmaktadır. Sunulan hastanın, klinikte yattığı süre boyunca sağaltımı düzenli olarak yapıldıktan sonra, hastaneden çıkar çıkmaz bu sağaltımı bırakması, parenteral sağaltıma uyumun güçlüğünü ortaya koymaktadır. Benzer şekilde, aynı yakınmaların ortaya çıkması nedeniyle ikinci kez gansiklovir sağaltımına başlanan hasta klinik ve radyolojik yanıtın iyi olmasına karşın, taburcu olduktan bir ay sonra, parenteral sağaltım uygulanması sırasında karşılaştığı zorluklar nedeniyle idame sağaltımını ikinci kez bırakmak zorunda kalmıştır. 
Son yıllarda, CMV retinitinin idame sağaltımında karşılaşılan güçlükler, bu konuda yeni sağaltım seçeneklerini gündeme getirmiştir. Çeşitli merkezlerde, sistemik sağaltıma alternatif olarak gansiklovir içeren intravitreal implantlar uygulanmaktadır. Bu implantlar göze cerrahi olarak yerleştirilmekte ve CMV retinitinin idame sağaltımında parenteral gansiklovir sağaltımı ile karşılaştırıldığında, önemli kullanım avantajı sağlamaktadır (13). Ancak, ülkemizde bu tedavinin yaygın uygulanmaması ve bazı istenmeyen yan etkileri nedeniyle, idame sağaltımında daha çok parenteral kullanım tercih edilmektedir. 
CMV retinitinin sağaltımında yaşanan bir diğer sorun ise, idame sağaltımının süresidir. Birçok çalışmada CD4+T hücresi sayısı yükseldiğinde idame sağaltımının kesilmesinin, CMV retinitinde ilerlemeye neden olmadığı gösterilmiştir (2,11,14). Ancak, idame sağaltımının ne zaman kesileceği konusunda bir görüş birliği yoktur (3,14,15). Berenguer ve arkadaşları (11), idame gansiklovir sağaltımı almayan 36 CMV retinitli hastayı değerlendirdikleri çalışmalarında, ortalama 90 haftalık izlem süresi boyunca, 35 hastanın retinit tablosunda her hangi bir reaktivasyon veya ilerleme olmadığını saptamışlardır. Buna karşılık, 38. haftada reaktivasyon saptanan, viral yükü yüksek (2.85 log kopya/ml) ve CD4+T hücresi sayısı düşük (62 hücre/ml) olan bir hastaya ise, gansiklovir sağaltımına tekrar başlandığı ve antiretroviral sağaltımın modifikasyon yapılarak retinitin kontrol altına alındığı bildirilmiştir. 
Sunulan hastada, antiretroviral sağaltımının 9 ay gibi uzun bir süreden beri kesilmiş olmasına karşın, CMV retinitinin yinelememesi dikkat çekicidir. Bu durum, CMV retinitinin, akut dönemde baskılayıcı dozda ilaçlarla sağaltıldıktan ve bir süre de idame sağaltımı kullanıldıktan sonra, sağaltıma devam edilip edilmemesini bir kez daha sorgulamak gerektiğini ortaya koymuştur. Bu, özellikle parenteral dışı sağaltım yöntemlerinin yaygın olmadığı ülkemizde, HİV ile enfekte hastaların sağaltıma uyum konusunda yaşadıkları kişisel veya ilacın bulunmaması, maddi yetersizlikler ya da sosyal güvencenin olmaması gibi sosyal sorunlar nedeniyle, araştırılması ve üzerinde düşünülmesi gereken bir konudur. İdame sağaltımın yararı ve süresi açıklığa kavuşuncaya kadar, ülkemizdeki, özelikle sağaltıma uyumu iyi olmayan hastalar için, CD4+ T hücresi sayısının yakından izlenmesi ve hastanın, olası bir reaktivasyon konusunda uyarılması önerilebilir.

 

KAYNAKLAR
1-Moore RD, Chaisson RE. Natural history of oppurtunistic disease in an HIV-infected urban clinical cohort. Ann Intern Med 1996;124:633-642 
2- Au Eong KG, Beatty S, Charles SJ. Cytomegalovirus retinitis in patients with acquired immune deficiency syndrome. Postgrad Med J. 1999 Oct;75(888):585-90.
3- Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia J. Mortality risk for patients with cytomegalovirus retinitis and acquired immune deficiency syndrome.
Clin Infect Dis. 2003 Nov 15;37(10):1365-73
4-Masur H, Whitcup SM, Cartwright C, Polis M, Nussenblatt R. Advances in the management of AİDS-related cytomegalovirus retinitis. Ann Intern Med. 1996 Jul 15;125(2):144-5. 
5- McKenzie R, Travis WD, Dolan SA at al. The causes of death in patients with human immunodeficiency virus infection: a clinical and pathologic study with emphasis on the role of pulmonary diseases. Medicine (Baltimore). 1991 Sep;70(5):326-43.
6- Gallant JE, Moore RD, Richman DD, Keruly J, Chaisson RE. Incidence and natural history of cytomegalovirus disease in patients with advanced human immunodeficiency virus disease treated with zidovudine. The Zidovudine Epidemiology Study Group. J Infect Dis. 1992 Dec;166(6):1223-7
7- Bowen EF, Wilson P, Cope A at al. Cytomegalovirus retinitis in AİDS patients: influence of cytomegaloviral load on response to ganciclovir, time to recurrence and survival. AİDS. 1996 Nov;10(13):1515-20.
8- Anderson RD, Griffy KG, Jung D, Dorr A, Hulse JD, Smith RB. Ganciclovir absolute bioavailability and steady-state pharmacokinetics after oral administration of two 3000-mg/d dosing regimens in human immunodeficiency virus- and cytomegalovirus-seropositive patients Clin Ther. 1995 May-Jun;17(3):425-32.
9- Scholz M, Doerr HW, Cinatl J. Human cytomegalovirus retinitis: pathogenicity, immune evasion and persistence. Trends Microbiol. 2003 Apr;11(4):171-8.
10- Mills J, Jacobson MA, O'Donnell JJ, Cederberg D, Holland GN. Treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with AİDS. : Rev Infect Dis. 1988 Jul-Aug;10 Suppl 3:S522-31.
11- Berenguer J, Gonzalez J, Pulido F at al.  Discontinuation of secondary prophylaxis in patients with cytomegalovirus retinitis who have responded to highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2002 Feb 1;34(3):394-7.
12- Mallolas J, Gatell JM, Gomez-Sirvent JL at al. Prophylaxis secondary to retinitis by CMV in patients with AIDS: the efficacy of an intermittent schedule of 3 days/week. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1997 Feb;15(2):61-4.(Özet)
13- Drew WL, Ives D, Lalezari JP at al. Oral ganciclovir as maintenance treatment for cytomegalovirus retinitis in patients with AİDS N Engl J Med. 1995 Sep 7;333(10):615-20.
14- Best J, Althaus C, Kertsen A, Theisen A, Gantke B. Stopping secondary prevention in AIDS patients with inactive CMV retinitis treateed with HAART. Ophtalmologe 2000 Aug; 97(8):574-6 
15- Tural C, Romeu J, Sirera G at al. Long-lasting remission of cytomegalovirus retinitis without maintenance therapy in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis. 1998 Apr;177(4):1080-3.