HIV İnfeksiyonu ve TÜBERKÜLOZ
Aysel Kocagül Çelikbaş, Şebnem Eren, Harika Esener, Nurcan Baykam, Önder Ergönül, Başak Dokuzoğuz

Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi
1.	Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği

Yazışma adresi: Aysel Kocagül Çelikbaş
2.	cadde, 106. sokak, 15/4
Yukarı öveçler / Ankara
e-mail: ayselcelikbas @ mynet.com

HIV İnfeksiyonu ve TÜBERKÜLOZ
HIV Infection and Tuberculosis
Özet: Bu çalışmada tüberkülozun endemik olduğu ülkemizde HIV pozitif olgularda tüberküloz  görülme sıklığını belirlemeyi amaçladık. Kliniğimizde 1994 ile 2003 yılları arasında takip edilen 72 HIV / AIDS   olgusundan fırsatçı infeksiyon olarak tüberküloz saptanan 7 hasta çalışma grubunu oluşturdu. Veriler retrospektif olarak değerlendirildi. Takip ettiğimiz HIV olgularında  tüberküloz görülme sıklığı %11 olarak saptandı.  

Anahtar sözcükler: HIV, tüberküloz, fırsatçı infeksiyonlar

Summary: Tuberculosis is endemic in our country. The aim of this study is to evaluate the prevalance of tuberculosis in HIV/AIDS patients. Seven patıents with tuberculosis out of 72 HIV/AIDS patients who were followed up in our clınıc between 1994-2003, were described retrospectively. The prevalance of tuberculosis  was determined as 11% in this group.

Key Words: HIV, tuberculosis, opportunistic infections 

HIV ve TÜBERKÜLOZ
Aysel Kocagül Çelikbaş, Şebnem Eren, Harika Esener, Nurcan Baykam, Önder Ergönül, Başak Dokuzoğuz

Ankara Numune Eğitim Ve Araştırma Hastanesi
1. Enfeksiyon Hastalıkları Ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği

Giriş: Tüberküloz HIV pozitif bireylerde sık rastlanan fırsatçı bir infeksiyondur. Hastalık yeni kazanılmış infeksiyonun ilerlemesi veya latent infeksiyonun aktivasyonu sonucunda ortaya çıkar. HIV infeksiyonunun herhangi bir döneminde gelişebilir. Sıklıkla iki infeksiyon aynı anda saptanır. Tüberküloz çoğu zaman HIV infeksiyonunun progresyonunu hızlandırarak AIDS tablosunun ortaya çıkmasına sebep olur. Bu çalışmada HIV/AIDS olgularında tüberküloz  görülme sıklığını belirlemeyi amaçladık.

Materyal ve metod: Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğinde 1994 ile 2003 yılları arasında  takip edilen  HIV / AIDS   olgularından fırsatçı infeksiyon olarak tüberküloz saptanan hastalar çalışma grubunu oluşturdu. Hastaların takip süreleri, hastalığın saptandığı sıradaki evreleri değerlendirildi. Tüm hastalara kliniğe ilk başvuruları sırasında ppd deri testi uygulandı.
Tüberküloz saptanan hastaların epidemiyolojik özellikleri, şikayetleri, klinik, laboratuvar bulguları ve PPD deri testi sonuçları kaydedildi. PPD nin 5mm. ve üzerindeki değerleri pozitif olarak kabul edildi. Hemogram, biyokimya, sedimentasyon, C reaktif protein (CRP) değerleri, balgam, beyin omurilik sıvısı ve mide açlık suyunda; asidorezistan basil (ARB) aranması, spesifik kültür (Lowenstein-Jensen besiyerinde üreme) ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) sonuçları hazırlanan formlara kaydedildi. PCR testleri Refik Saydam Merkez Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı  Tüberküloz Araştırma Laboratuvarında çalışıldı.
PA akciğer grafileri, toraks ve beyin tomografileri incelendi. Veriler retrospektif olarak değerlendirildi.

Bulgular: Kliniğimizde 1994-2003 yılları arasında 72 HIV/ AIDS olgusu takip edildi. Olguların takip süresi 142 hasta yılı olarak belirlendi. HIV infeksiyonu saptandığı sırada olguların bulunduğu evreler tablo 1 de gösterilmektedir.
Bu süre içinde HIV nedeniyle takip edilen olgulardan 22 si kaybedildi. Ölüm sebepleri, 7 olguda HIV tükenmişlik sendromu, 6 olguda tüberküloz, 2 olguda Kaposi sarkomu, 2 olguda lenfoma, birer olguda ise serebral toksoplazmoz, sepsis,  pnömoni, sitomegalovirus infeksiyonu olarak belirlendi.
Takipler sırasında 8  hastaya (%11) tüberküloz tanısı konuldu. Tüberküloz görülme insidansı 5.6 / 100 hasta-yıl olarak saptandı. Takiplere gelmeyen bir olgu çalışma dışı bırakıldı. Değerlendirilen 7 olgunun tümü erkekti. Yaş ortalaması 42 ( 29-63 yaş) bulundu. Altı olguda HIV ile tüberküloz tanısı aynı anda, bir olguda HIV infeksiyonu takibinin üçüncü yılında konuldu. Iki olguda akciğer tüberkülozu, 2 olguda akciğer tüberkülozu ve menenjit, 3 olguda ise akciğer bulgusu olmadan tüberküloz menenjiti saptandı. Hastaların şikayetleri tablo 2 de gösterildi.

Ateş, gece terlemesi, kilo kaybı ve öksürük önde gelen semptomlar olup, menenjitli olgularda şiddetli baş ağrısı olduğu gözlendi. Hastaların fizik muayene bulguları tablo 3 de gösterilmiştir.

Altı olguda 37.5 ile 40 ºC arasında ateş gözlendi. Akciğer tüberkülozu saptanan 4 olgudan birinde oskültasyon bulgusu saptanmadı. 
Hastaların laboratuvar bulguları tablo 4 de gösterilmektedir.
Altı olguda CRP yüksek saptandı. Sadece bir olguda viral yük ölçümü yapılabildi.
Menenjit tanısı konulan olguların beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları tablo 5 de gösterilmektedir.

BOS’ unda hücre görülmeyen bir olgunun BOS kültüründe M.tuberculosis üredi. Sadece üç hastanın BOS glikozunda düşüklük saptandı.Hastalara ait mikrobiyolojik tetkik sonuçları tablo 6 da gösterilmiştir.

Akciğer tüberkülozu tanısı konulan 4 olgudan ikisinin balgam yaymasında asidorezistan basil (ARB)  görüldü. Bu olguların balgam kültürlerinde,  balgam kültüründe üreme olmayan bir olgunun ise mide açlık sıvısında M.tuberculosis üredi. Bir olguya ise balgamda polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile tüberküloz basiline ait genetik materyalin saptanması sonucunda  akciğer tüberkülozu tanısı konuldu. Bu hastanın BOS kültüründe de  M.tuberculosis üredi. Menenjit tanısı konulan olguların tümünün BOS kültüründe üreme saptandı. 
Akciğer tüberkülozu tanısı konulan 4 hastadan üçünün PA akciğer grafisinde sağ hilustan apekse uzanan homojen dansite artışı saptandı. Bir olgunun sol akciğer, bir olgunun ise her iki akciğer alanlarında yaygın retikülonodüler dansite artışı izlendi.
Toraks tomografilerinde mediastinal alanda patolojik boyutlarda lenf nodları, plevral kalınlaşmalar ve kalsifikasyonlar,  retikülonodüler görünümler, buzlu cam tarzında infiltrasyon alanları, amfizematöz- fibrotik değişiklikler ve plevral effüzyon gibi bulgular izlendi. Bir hastada sağ akciğer apeksinde kaviter lezyonlar saptandı. 
Menenjitli olgulardan ikisinde kranial manyetik rezonans incelemesi yapıldı. Bir olguda septum pellicidumda abse ile uyumlu milimetrik  noduler lezyon, diğerinde triventriküler hidrosefali, bilateral serebral hemisferler ve bazal sisternlerde leptomeningeal kontrast tutulum izlendi. 
Olguların tümünde ppd (Mantoux) deri testi negatif olarak değerlendirildi. 
HIV infeksiyonu ve tüberküloz tanısı aynı anda konulan 6 olguya izoniyazid, rifampisin, etambutol ve morfozinamid tedavisi başlandı. Beş olgu kısa sürede, antitüberküloz tedaviyi düzensiz kullanan bir olgu ise bir yıl sonra kaybedildi. HIV infeksiyonu tanısının üçüncü yılında akciğer tüberkülozu saptanan olguya bir yıl süre ile antitüberküloz (2 ay izoniyazid, rifampisin, etambutol ve morfozinamid,10 ay izoniyazid, rifampisin) tedavi uygulandı. Tedavinin onuncu gününde balgam yaymasında ARB negatifleşti. Antitüberküloz tedavi aldığı dönemde antiretroviral tedavisi zidovudin + lamivudin şeklinde düzenlendi.
Tedavi sonrası iki yılını dolduran hasta halen takipte olup reaktivasyon saptanmadı. 
Tartışma: M. tuberculosis, immünitesi sağlam kişilerde de hastalık oluşturabilen, patojenitesi yüksek bir mikroorganizmadır. Dünya nüfusunun üçte biri M. tüberkülozis ile infektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde giderek azalmakta olan tüberküloz insidansında 1986 yılından itibaren bir artış saptanmış, bu artıştan HIV/AIDS epidemisi sorumlu tutulmuştur. Bu gün aynı ülkede  10-15 milyon kişinin tüberküloz basili ile infekte olduğu, bunlardan % 10’ unda yaşamlarının herhangi bir döneminde aktif tüberküloz geliştiği bildirilmektedir(1,2,3). HIV ile infekte kişilerde aktif tüberküloz, akut infeksiyon veya latent infeksiyonun aktifleşmesi şeklinde gelişebilir. HIV/AIDS olgularının yaşamlarının herhangi bir döneminde aktif tüberküloz gelişme riski % 50’lere kadar yükselmekte, her yıl olguların % 7-10’ unda aktif tüberküloz ortaya çıkmaktadır (4,5,6). Sahra altı Afrika ülkeleri ve Hindistan gibi tüberküloz prevalansının yüksek olduğu bölgelerde tüberkülozun HIV pozitif hastalarda en sık görülen fırsatçı infeksiyonlardan biri olduğu (%30-50) bildirilmektedir (7,8). Dokuz yıllık bir süreçte kliniğimizde takip edilen olgulardaki aktif tüberküloz prevalansı %11  (insidansı 5.6 /100 hasta-yıl) olarak saptanmış olup bu oran Hindistan’da %56, Kenya’da %27, Güney Afrika’da %34 olarak bildirilmektedir ( 8,9). Olgularımızda tüberküloz prevalansının diğer ülkeler tarafından bildirilen oranlara göre daha düşük olduğu gözlenmektedir. Bu durum ülkemizde tüberküloz prevalansının ( 35.4 / 100000) dünyadaki tüberkülozlu hastaların %60’ının yaşadığı Asya ülkeleri ve tüberküloz prevalansının en az 11 ülkede 300 / 100 000  olduğu bildirilen Sahra altı Afrika ülkelerine göre daha düşük olmasına bağlı olabilir (10,11,12).
 M. tuberculosis’in patojenitesi yüksektir. Bu nedenle, daha düşük patojeniteli mikroorganizmalara göre HIV pozitif kişilerde daha erken dönemde hastalık oluşturabilir. Olguların yaklaşık %50-80 inde akciğer tüberkülozu, %30 unda ekstrapulmoner tüberküloz, %10 ise her iki tutulum bir arada görülür (13,14). Genellikle CD4 sayısı yüksek olan kişilerde klinik tablo akciğer tüberkülozu şeklinde gelişir. Hastalık daha yavaş seyirli sistemik semptom ve bulguları daha azdır. CD4 sayısı düştükçe ekstrapulmoner tutulum, pulmoner ve ekstra pulmoner tutulumun birlikte görülme sıklığı artar, sistemik semptom ve bulgular daha fazla görülür (15). HIV/AIDS olgularımızın %40 ı tanı konulduğu sırada C3 evresinde olup, tüberküloz tanısı alan olgulardan 5 inin C3 evresinde olduğu gözlenmektedir. Bunlardan 4 ü menenjit tablosu ile karşımıza çıkmıştır. CD 4 sayısı 626 olan C1 evresindeki olgumuzda akciğer tutulumu ve menenjitin birarada olması hastalığın her evrede görülebileceğini ve farklı yerleşimler gösterebileceğini göstermektedir.
Tutulum yerine göre çeşitli örneklerde ARB varlığının gösterilmesi ve kültürlerde mikroorganizmanın üretilmesi tanıda önemlidir. Sunulan olgularda da olduğu gibi kültür pozitifliği, ARB gösterilmesine göre daha sık saptanır (1). Ppd  pozitifliği oranı CD4 sayısı ile ilişkili olarak değişir. HIV ile infekte hastalarda ppd pozitifliğini saptamak güç olmakla birlikte, ppd pozitifliği saptanan olgularda tüberküloz gelişme riski 7-80 kat artmaktadır(16). Bu nedenle HIV pozitif  hastada 5 mm’ nin üzerinde ppd pozitifliği saptandığında tüberküloz profilaksisi uygulanması önerilmektedir (3). Ancak bizim olgularımızın hiç birinde ppd pozitifliği saptanmamıştır.
Tedavide kullanılan antitüberküloz ilaçlardan rifampisinin antiretroviral ajanlardan proteaz inhibitörleri ve non nükleozid reverze transkriptaz inhibitörleri ile kullanılmaması sakıncalıdır(16). Antiretroviral ilaçlarla birlikte kullanılabilen rifabutinin ülkemizde temin edilememesi nedeniyle olgularımızın antitüberküloz tedavi şemasında rifampisin kullanılmıştır. Altı hastaya antiretroviral tedavi başlanmadan tüberküloz tedavisi verilmiştir (izoniazid+rifampisin+etambütol+morfozinamid). Antiretroviral tedavi kullanmakta olan bir olguda tedavi 2 nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (ZDV+ 3TC) şemasına indirilip dörtlü antitüberküloz tedavi eklenmiştir. 
Tüberküloz HIV olgularında ölüm sebebleri arasında önemli bir yer tuttuğu (%32) çeşitli çalışmalarda bildirilmektedir (8). Bizim olgularımızda %27 oranı ile ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer almadığı görülmektedir.
Sonuç olarak, tüberküloz HIV pozitif kişilerde hastalığın progresyonunu  hızlandırıp AIDS tablosunun gelişmesini kolaylaştırmaktadır. Bizim takip ettiğimiz HIV olgularında tüberküloz görülme sıklığının (%11)  düşük olduğu gözlenmekle birlikte  hastalık önemli bir ölüm sebebi olarak karşımıza çıkmaktadır. 

Kaynaklar.
1.	Hopewell PC. Pulmonary manifestation of HIV infections. In: Goldman, Bennet (eds). Cecil’s Testbook of medicine 21st edition, Philadelphia. WB Saunders Company 2000:1911-1919
2.	TB and HIV coinfection. Centers for Disease Control and Prevention Division of Tuberculosis. National center for HIV, STD and Tuberculosis. October 20,2003
3.	Core Curriculum on tuberculosis. What the clinician should know.  Department of health and human services.  CDC Atlanta Georgia 4th ed. 2000.
4.	Kav T, Yıldız B, Uzun Ö. Güncel bilgiler ışığında HIV/AIDS. Ünal S (ed.) Ankara. Bilimsel Tıp yayınevi 1998: 86-131
5.	Rio C, Curran JW. Epidemiology and Prevention of Acquired Immunodeficiency Syndrome and Human Immunodeficiency Virus İnfection. In Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). İnfectious Diseases. 5th ed. Churchıll Livingstone. 2000:1340-1368
6.	TB / HIV A Clinical Manual Harries AD, Maher D, Raviglione MC, Chaulet P, Nunn PP, Praag EV (Aut) WHO Health Organization. Italy. 1997 
7.	Brassard P, Remis RS, Incidence of tuberculosis among reported AIDS cases in Quebac from 1979 to 1996. CMAJ 1999; 160: 1838-1842
8.	Holmes CB, Losina E, Walensky RP, Yazdanpanah Y, Freedberg K. Review of Human Immunodeficiency Virus, Type I related opportunistic Infections ın Sub-Saharan Africa. Clin Infec Dis. 2003; 36: 652-662
9.	Sıngh A, Bairy I, Shivananda PG. Spectrum of oppurtunistic infections in AIDS cases. Indıan J Med Sci. 2003 Jan;57(1): 16-21.
10.	TC Sağlık Bakanlığı istatistikleri 2001. http:/www saglik gov tr/ istatistik htm.
11.	Kocabaş A. Akciğer Tüberkülozu. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M ed. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 2 baskı Nobel Kitapevi. 2002: 538- 591.
12.	World Health Organization. Global tuberculosis control. WHO report 2000 WHO/ CDS/TB/ 2000.275 http.  who int/ gtb/ publications /grobrep 01/ contents. Html.
13.	Masur H. Management of Opportunistic Infections Associated with Human Immunodeficiency Virus Infection. In Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). İnfectious Diseases. 5th ed. Churchıll Livingstone. 2000: 1500-1519
14.	Dragsted U, Bauer J, Poulsen S, Askgaerd D, Andersen AB, Lundgren JD. Epidemiology of Tuberculosis in HIV –infected patients in Denmark. Scand J Infect Dis 1999: 31; 57-61
15.	Lado FLL, Gomez EB, Arceo EC, Cabarcos A, Barron O. Clinical presentation of Tuberculosis and the degree of immunodeficiency in patients with HIV infection. Scand J Infect Dis 1999: 31; 387-391 
16.	Barlett JG, Gallant JE. 2003 Medical Management of HIV Infection. United States of America: Johns Hopkins University, 2003: 41-43

Tablo1. HIV/AIDS olgularının bulunduğu evreler
Evre	A
n        %	B
n        %	C
n        %	
1	 9          12	  -          -	 1           1	
2	16         23	 6             8	 2           3	
3	 4            5	 5             7	29          40	
toplam	29         40	11         15	32          45	

Tablo 2. Hastaların şikayetleri (n)
Ateş                       6	Yan ağrısı              2	
Üşüme- titreme     3	Baş ağrısı              5	
Gece terlemesi      6	Bulantı- kusma      2	
İştahsızlık              3	Unutkanlık             2	
Kilo kaybı              6	Depresyon             1	
Öksürük                5	Işitme güçlüğü       1	
Balgam                 5	Halsizlik                 3	
Dispne                  2	Yorgunluk              2	

Tablo 3. Fizik muayene bulguları
Bulgular                                  n	
Ateş                                        6	
Akciğer dinleme bulgusu        4	
Ense sertliği                            2	
Hepatomegali                         5	
Splenomegali                          1	

Tablo 4. Laboratuvar bulguları
Olgu no	Tutulum	Lökosit
mm3	Sed. mm/s	CD4	CD8	CD4/CD8	Viral yük
kopya/ml	Evre	
  1	Akciğer	8490	73	290	759	0.30	-	C2	
  2	Akciğer	2700	106	105	438	0.25	-	C3	
  3	Akciğer+menenjit	8300	58	626	1534	0.40	-	C1	
  4	menenjit	8500	115	94	201	0.40	-	C3	
  5	menenjit	4800	123	50	414	0.12	-	C3	
  6	menenjit	5200	131	17	167	0.10	-	C3	
  7	akciğer+menenjit  	3380	148	32	84	0.38	101x105	C3	

Tablo 5. Menenjitli olguların BOS bulguları
Olgu	Hücre sayısı	protein mg/dl	BOS/kan glukozu 	
  3	         520 	      550	    7/123	
  4	         125	      127	   30/103	
  5	         250	      136	   70/146	
  6	           -	      142	   21/125	
  7	         700	        74	     56/97	

Tablo 6. Mikrobiyolojik tetkik sonuçları
OLGU	Balgam kültürü	Balgam ARB	Balgam PCR	Mide açlık suyu  ARB	BOS kültürü	BOS ARB	BOS PCR	
1	pozitif	pozitif	------	------	-----	-----	-----	
2	pozitif	pozitif	------	------	-----	-----	-----	
3	negatif	negatif	pozitif	------	pozitif	-----	-----	
4	negatif	negatif	negatif	------	pozitif	negatif	negatif	
5	negatif	negatif	negatif	------	pozitif	negatif	negatif	
6	negatif	negatif	negatif	------	pozitif	negatif	negatif	
7	Negatif,	negatif	negatif	pozitif	pozitif	negatif	negatif